El hospital Calixto García se denominó inicialmente Hospital Alfonso XIII, nombre del rey español. Fue inaugurado el  23 de enero de 1896.

Su primer director fue quién dispuso su creación, el general español Cesáreo Fernández Losada, Inspector General de la Sanidad Militar.

Su nombre inicial se debió por el niño rey sometido entonces a la tutela de su madre, la regente archiduquesa de Austria y reina de España María Cristina de Habsburgo.

Fue construido en forma de barracas aisladas e inicialmente fueron de madera. Las causas de su construcción algunos la atribuyen al hecho de que en el entonces  Hospital Militar General (antiguo San Ambrosio) existían pésimas condiciones.

El hospital contaba con 50 salas de clínica, 12 pabellones para infecciosos, 4 salas para oficiales y 6 pabellones para convalecientes, y además, otras dos barracas aisladas para los enfermos de fiebre amarilla.

Cuando se produjo la ocupación estadounidense en Cuba el gobierno interventor sustituyó el nombre del centro por el de hospital número Uno. Se destinó entonces al servicio de los miembros del  ejército norteamericano radicados en el territorio cubano.

En 1913 se realizó la transformación de este hospital. Comenzó a funcionar como hospital docente y se convirtió prácticamente en el eje central de la medicina cubana. Se decidió entonces denominarlo Calixto García.

Las salas de este hospital llevan nombres de destacados médicos cubanos ya fallecidos. Entre ellos están: Tomás Romay, Arístides Mestre, José Anastasio Valdés, Federico Horstman, José Joaquín Muñoz, Manuel González Echeverría, Félix Giralt, Joaquín Lebredo, Antonio Díaz Albertini, Juan Bruno Zayas, Joaquín Barnet, Federico Gálvez y otros.